Блог

May 07, 2023

ПРОТАК: большие возможности для научных кругов и промышленности (обновление с 2020 по 2021 год)

Трансдукция сигнала и таргетная терапия

Сигнальная трансдукция и таргетная терапия, том 7, Номер статьи: 181 (2022) Цитировать эту статью

21 тыс. доступов

33 цитаты

38 Альтметрика

Подробности о метриках

Технология PROteolysis TArgeting Chimeras (PROTACs) — это новая стратегия деградации белков, появившаяся в последние годы. Он использует бифункциональные небольшие молекулы для индукции убиквитинирования и деградации белков-мишеней через систему убиквитин-протеасома. PROTACs можно не только использовать в качестве потенциальных клинических методов лечения таких заболеваний, как рак, иммунные нарушения, вирусные инфекции и нейродегенеративные заболевания, но также предоставить уникальные химические инструменты для биологических исследований каталитическим, обратимым и быстрым способом. В 2019 году наша группа опубликовала в журнале обзорную статью «PROTAC: большие возможности для научных кругов и промышленности», в которой резюмируются репрезентативные соединения PROTAC, о которых сообщалось до конца 2019 года. За последние 2 года вся область деградации белков претерпела изменения. быстрое развитие, включая не только значительное увеличение количества исследовательских работ по технологии деградации белков, но и быстрое увеличение числа низкомолекулярных деградаторов, которые уже вступили в клиническую стадию и выйдут на клиническую стадию. Помимо PROTAC и технологии молекулярного клея, быстро развиваются и другие новые технологии деградации. В этой статье мы в основном суммируем и рассматриваем репрезентативные PROTAC связанных целей, опубликованные в 2020–2021 годах, чтобы представить исследователям захватывающие разработки в области деградации белков. Также будут кратко представлены проблемы, которые необходимо решить в этой области.

В 2001 году группа Крюса и группа Деше сообщили о первом примере PROTAC.1 Будучи новой технологией химической биологии, PROTAC представляют собой стратегию химического нокдауна, захватывая систему убиквитин-протеасома с помощью бифункциональных малых молекул, которые могут одновременно связывать целевой белок и убиквитинлигазу E3. и индуцируют убиквитилирование целевого белка, а затем его деградацию под действием протеасомы (рис. 1). За последние 20 лет, особенно после того, как dBET1 PROTAC на основе помалидомида в качестве лиганда лиганда E3 успешно разложил белок BET в 2015 году2, область PROTACs вступила в период быстрого развития (рис. 2a). На данный момент было обнаружено множество PROTAC, полученных из различных лигаз E3 и белковых лигандов, для достижения деградации различных типов интересных белков.

Механизм деградации белков, опосредованной PROTAC

Исследования ПРОТАК с 2001 по 2021 год. а Публикации по ПРОТАК с 2001 по 2021 год. б Структура АРВ-110 и АРВ-471. c Сравнение целей ПРОТАК по различным заболеваниям в период 2001–2019 и 2001–2021 годов. d Классификация и процент разлагаемых киназ

Благодаря своему уникальному механизму действия технология PROTACs привлекла большое внимание в отрасли и применялась для возможного лечения рака, иммунных нарушений, вирусных инфекций, нейродегенеративных заболеваний и т. д. Arivinas, биофармацевтическая компания на клинической стадии, недавно объявила о структуры деградера андрогенных рецепторов (АР) ARV-110 и деградера эстрогеновых рецепторов (ER) ARV-471 (рис. 2б).3,4,5 Ранее объявленные результаты показывают, что ARV-110 безопасен и эффективен для пациенты с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты (мКРРПЖ). Это первые данные клинических испытаний PROTAC, которые представляют собой важную веху в преобразовании технологии PROTAC в новую стратегию лечения. ARV-471 — первый препарат, направленный на разрушение рецепторов эстрогена, прошедший клинические испытания. Это еще один потенциальный лучший в своем классе препарат, который может дать надежду пациентам с раком молочной железы. Помимо AR и ER, нацеленных на молекулы PROTAC, за последние 2 года все больше и больше деградаторов PROTAC вступили в стадию клинических испытаний. Например, новые мишени этих молекул PROTAC включают BCL-xL, IRAK4, STAT3, BTK, BRD9, MDM2 и т. д., большинство из которых являются первыми в своем классе мишенями. Помимо использования в качестве возможного клинического лечения, PROTAC является эффективным инструментом для подавления белков, который может напрямую контролировать уровни белка без операций редактирования генов. Его можно использовать в качестве полезного дополнения к существующим инструментам генетических исследований и дать возможные ответы на многие фундаментальные биологические вопросы. Благодаря глубокому пониманию механизма ПРОТАК и его огромного потенциала в биологических исследованиях и лечении заболеваний, все больше и больше исследователей начали обращать внимание на эту область, и было доказано, что все больше мишеней разлагаются молекулами ПРОТАК. В 2019 году мы написали в этом журнале обзор PROTAC6, в котором резюмировали, что на тот момент существовало около 40 белков, которые могли быть разложены. Согласно последним статистическим данным на декабрь 2021 года, заявленные цели PROTAC превысили 130 (рис. 2c). Число разлагаемых мишеней, зарегистрированных в 2020–2021 годах (около 90), полностью превысило общее количество за предыдущие 18 лет, что указывает на наступление эпохи деградации белков.